Nature 系列专题：2018 风湿病各个领域关键进展年度回顾

风湿病课题极为重要变为果亚太区谈到为我们呈现出了在无论如何的 2018 年里所取得的极为重要变为果，在这些评论里，该课题的主要专家描述了他们挑选的历年来 3-5 项极为重要变为果，概述了它们的临床制约，以及对现阶段和期望深入研究的制约。

该亚太区谈到在线发表于风湿课题正当性显露版一物 Nature Reviews Rheumatology（制约系数 IF：15.661）上，小编将带您显出风湿病课题依托变为果的精彩内容。

1-腹水的持续性和病人

2018 年，腹水心脏病的病人取得了重大变为果，浮现了一种属于自己由药剂师为首的提高肝脏嘌呤的管理制度方式，并有结论表明别嘌呤羟基显然比非布司他较强更快的心血管壁安全性。

极为重要变为果：

以药剂师为为首的护理可以改善腹水高血压的治果，而且较强变为本效益 1

非布司他在腹水和心血管壁癌症高血压里应严厉使用 2

IL-1β依赖性剂康纳单抑止可以持续性腹水心脏病而不扭转肝脏嘌呤总体 3

腹水的管理制度建议

N

推荐观点

1

照护工作人员需提供照护涉及信息，做好高血压教育工作

照护工作人员使用风湿病学会肝脏嘌呤建议进行试行病人，进而提供适当的腹水管理制度

解决高血压对癌症的看法，并向他们提供有关腹水的物理性质、原因、关联、严重后果和病人方案的信息

2

评估腹水的严重影响程度和并发症

腹水的严重影响程度可以通过腹水石的存在或翻转镜上的侵蚀来评估

对哮喘、砂白血病、慢性肾脏癌症、心血管壁癌症、肥胖等共病应进行筛选和适当病人

3

游戏内肝脏嘌呤浓度的尽可能

一般高血压 6u2009mg/dl

腹水石腹水、侵蚀性腹水高血压 5 mg/dl

4

开始请降嘌呤病人

根据存在的并发症选择提高嘌呤病人和起始病人的低剂量

使用别嘌呤羟基作为一线病人

非布司他病人同时存在心血管壁癌症的高血压须要严厉

确保高血压对显然在开始提高嘌呤病人期间频繁起因的腹水心脏病有持续性措施，有持续性腹水心脏病的新一轮

5

监测肝脏嘌呤和滴定嘌呤病人以达到尽可能

每月监测肝脏嘌呤，直到达到尽可能

频繁的随访高血压显然有助于坚持病人

确保请降嘌呤病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会代谢物是 RA 潜在的靶向病人除此以外

长期以来细胞会代谢物一直是自体学的依托，但在无论如何的十年里，我们慢慢认识到细胞会生一物能量学在闭环脂质会功能多方面的重要性。2018 年的前提深入研究从未阐释细胞会代谢物是类风湿性癌症的潜在病人靶点。

如何通过细胞内来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿性癌症 (RA) 里细胞会代谢物闭环组分和脂质会的炎症处理过程，如下三幅所示。己砂糖磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 细胞内 RA 肌肉变为胚胎发育样滑膜细胞会的波及性。通过羟化酶复合一物 GPR91 游离的羟化酶正向脂质会的血管壁分解变为，通过低氧正向系数 1α(HIF1α) 闭环血管壁内皮生长系数 (VEGF) 分解变为。单核细胞巨噬细胞会里灭活脂质嘌呤磷酸化 3β(GSK3β) 避免砂催化反应和降解磷酸化提高，活性氧分解变为提高，肝细胞膜电位提高，肝细胞涉及膜的形变为。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要变为果：

变为胚胎发育样滑膜细胞会超砂催化反应，隐含大量己砂糖磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，细胞内其波及表改进型；阻断 HK2 是一种属于自己病人策略 1

通过羟化酶复合一物 GPR91 摄取的羟化酶正向脂质会的血管壁分解变为表改进型，通过低氧正向系数 1α细胞内血管壁内皮生长系数细胞内，避免迁入、波及和血管壁萌发提高 2

在类风湿性性癌症和肾脏癌症里，脂质嘌呤磷酸化 3β除此以外细胞内举例来说内质网到肝细胞转运钙，巨噬细胞会的代谢物活动提高 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症前提里微生一物组的发挥作用

系统性疾患（SLE）是多器官自身自体癌症的突显，它是由宿主防御除此以外的不必要转化和对最整体的生命合组部分的自体识别引发。在 2018 年，排泄自体和候选微生一物的嗜睡扩张变为为 SLE 病症前提里最依托的极为重要变为果。

极为重要变为果：

在性疾病易感小鼠和系统性疾患 (SLE) 高血压亚群里，微生一物从排泄移出到肝脏，显然驱动生长系数涉及基因的隐含和自身抑止体的显现显露 1

对核砂糖体 Ro60 的完整寄生虫共栖同源一物进行自体启动，可使易感个体显现显露生理自身自体和癌症涉及的自身自体 2

与炎热综合征高血压相似，SLE 高血压排泄乳糖生态系统受限；相比较之下，这两组高血压的食道乳糖合组有较大相异 3

下面是显然引发 SLE 病症的病原体生一物前提示意三幅：在健康年轻人里，排泄一道遗存，由多种一物种合组的排泄乳糖处于平衡状态。起因显着的系统性疾患 (SLE) 显然与排泄乳糖生态系统受限和排泄一道损毁有关，从而避免许多不同的乳糖涉及的自体嗜睡。寄生虫移出到引流淋巴结和肝脏可避免芳基烷烃复合一物 (AhR) 系统的激活、I 改进型生长系数 (IFN) 涉及基因的隐含提高以及自身抑止体的显现显露。早期排泄定植形变为 B 细胞会库，并且有助于微生一物群一物种的平衡和对限于自身自体病症反应机理的全人类自身淋巴细胞会的寄生虫直向同源一物的危险性。暴露于寄生虫直系同源一物可以引发自身抑止体（例如核砂糖核肽 Ro60）的显现显露。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 依赖性剂来优化病人

Wnt 信号表征除此以外是目前运用于颚骨质疏松症的合变为代谢物制剂的尽可能。2018 年的深入研究揭示了更多关于小分子控制 Wnt 涉及信号表征的信息，包括天然 Wnt 依赖性前提和属于自己合变为代谢物信号通路，可以用来克服现阶段病人带来的终究。

极为重要变为果：

小分子 Wnt 依赖性剂在颚骨里的请降至，这显然是抑止凝固肽制剂的合变为代谢物发挥作用的平台期原因，也显然是抑止 Dickkopf 涉及肽 1 制剂的有限解热的原因 1-2

Wnt1 信号通路显然是一种属于自己HDL复合一物涉及肽 5 (LRP5) 独立的合变为代谢物除此以外 3

以前认为鞘氨羟基-1-酯类是催化系数，从前显然是抑止游离病人的靶点 4

针对经典 Wnt 信号表征的制剂带来的终究有很多：针对HDL复合一物涉及肽 5 (LRP5) 细胞内的 Wnt 级联 (Wnt/LRP5 级联) 的抑止凝固剂病人的初始低剂量虽然是合变为代谢物的，短时间内引发天然 Wnt 依赖性剂的请降至，并在后续相同低剂量的病人里被翻转。随着时间的推移，这种请降至依赖性了病人的合变为代谢物发挥作用，避免「病人平台」。2018 年确定了包含 Wnt 级联和鞘氨羟基-1-酯类信号除此以外在内的合变为（或半合变为）信号除此以外。这些除此以外是否受到天然 Wnt 依赖性剂请降至的限制尚不明了。攻破 Wnt 依赖性剂请降至的其他方式是阻断多种依赖性剂或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖性 JAK 依赖性剂时代背景的到来

Janus 磷酸化（JAK）依赖性剂（jakinibs）通过大量正向靶向下游信号表征，可适当病人自身自体性癌症和风湿性癌症。从前从未研发显露属于自己 JAK 依赖性剂，可以依赖性依赖性个体 JAK 细胞会除此以外，持有更窄正向著者，但这些依赖性剂与现有制剂相比较如何？

极为重要变为果：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖性依赖性剂，在银屑病性癌症的病人里显著，且没有意料之外的安全性疑问 1

吲哚类抑止炎药无效的强直性脊柱炎高血压有别于 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床实验推论依赖性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的适当性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿人： 高薇