Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进静脉高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

肝动脉更佳压（PH）是一种复杂的心肝疾病，其形态是肝肾脏湍流和肝动脉压力减小。 尽管近期在诊断和病人上都获得了进展，但 PH 仍然是一种严重的疾病，最终都会导致具备更佳患病率的右心衰竭。PH 的病变形态是小肝动脉的结构便是，这与内膜内层、手部化和丛状病变的逐步形成有关。 骨髓 (BM) 都是以的祖细胞核以及肾脏外面炎关节炎表层适度肝动脉便是的过程。骨髓增生普遍性 (MPN)病变的 PH 存活率更佳于一般人群，并且在 MPN 病变之中观察到因慢普遍性病导致的更佳患病率。根据 WHO 临床界定，PH 分为五个类。 基于上述观察，MPN 相关 PH 被归类为 WHO 第V 组（较少分析），这是一个重要的两者之间组，涵盖不确切的多考量功能。 MPN 包括真普遍性红细胞核增多关节炎 (PV)、继发普遍性白血球增多关节炎 (ET) 和继发普遍性骨髓囊肿 (MF)，其形态是茁壮骨髓细胞核的慢普遍性转化，而骨髓转化环境考量是由 JAK2、CALR 和 MPL 的卵子核凋亡马达的。在 MPN 之中，JAK2V617F 是 JAK2 之中的一种转录卵子核凋亡，是常观察到的马达凋亡； 它已在多达 95% 的 PV 病变以及 50-60% 的 ET 和继发普遍性 MF 病变之中观察到。 JAK2V617F 导致 JAK-STAT 通道的细胞核因子非相关联转录，导致茁壮髓细胞核转化。 MPN 病变常展现出有静脉和动脉肾脏并发关节炎。尤其是，与具备其他马达凋亡的病变相对来说，具备 JAK2V617F 的 MPN 病变确实出有更更佳的肾脏并发关节炎存活率。然而，了了普遍性骨髓与 PH 之中 JAK2V617F 的功能相似普遍性即已说明了。 分析设计初衷： 为了明了 JAK-STAT 通道在 PH 持续发展之中的直接参与，将成体野生型 (WT) C57BL/6 J 血清渗透到于慢普遍性诱发 (10% O2)，全肝匀浆而非转化细胞核上的 STAT3 甲状腺激素准确度敬着减小，确实 JAK-STAT 转录可能在慢普遍性诱发可借的 PH 之中发挥病变生理作用。为了说明了 JAK2V617F 隐含对 PH 得病功能的阻碍，该分析采用了 Jak2V617F21 在渗透到于常氧或慢普遍性诱发后转表观 Jak2V617F21 的雌普遍性血清。在常氧渗透到后，与 WT 同窝仔鼠相对来说，JAK2V617F 血清的巨噬细胞核和白血球计算敬着更更佳，确实 JAK2V617F 血清的 MF 样环境考量。JAK2V617F 血清展现出有肝肾脏重构，伴随着慢普遍性诱发后肝肾脏外面之都可巨噬细胞核表层减小。该分析月里分析了骨髓细胞核了了，检测是否通过 BM 超级任天堂（BMT）促进了 PH 的持续发展。将来自 JAK2V617F 血清或印证 WT 血清的ADP BM 细胞核静脉注射到经致命辐射的酶 WT 血清之中，以便酶血清具备 WT 肝。值得注意的是，与其他组相对来说，响应慢普遍性诱发的 JAK2V617F-BMT 血清肝之中的弹普遍性蛋白酵素、之都可巨噬细胞核相关丝氨酸和丝氨酸酶以及细胞核因子敬着升更佳。为了在肝动脉便是之中对带上 JAK2V617F 的 BM 都是以骨髓细胞核同步进行可视化和进一步并不一定，该分析通过将 JAK2V617F 血清与 CAG-EGFP 血清品系产生了双饲料血清（JAK2V617F/CAG-EGFP 血清）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 血清或印证 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 细胞核超级任天堂到经致死太阳光的 WT 血清之中。在 BMT 渗透到于慢普遍性诱发 3 时更，免疫染色确实 GFP+ 细胞核在超级任天堂了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 血清（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 细胞核的 BMT 酶的肝动脉区域之中大量积累。 月里采用完全相同数量的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 细胞核和很难 GFP BM 细胞核的 WT 的气态同步进行了竞争普遍性超级任天堂。在印证非竞争普遍性组之中，流式细胞核术确实，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 偃师相对来说，肠道之中 CD45+ 细胞核内 GFP+ 细胞核评估的集合体现象在 8 偃师敬着升更佳。 月里分析从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 血清的肝和肠道之中转化出有细胞核一小，在 BMT 后 8 周具备 1-19% 的集合体现象。 JAK2V617F-GFP-BMT 血清 Ly6G+ 之都可巨噬细胞核之中 GFP+ 细胞核的百分比在肝之中敬着更佳于肠道之中，而 WT-GFP-BMT 血清在肝和肠道之中的百分比很难差异。为了说明了带上 JAK2V617F 的 BM 都是以的之都可巨噬细胞核如何与 PH 持续发展有关联普遍性的潜在功能，通过 RNA DNA在来自 BM、外周血 (PB) 和肝的分选 Ly6G+ 细胞核之中对之都可巨噬细胞核的几个分化阶段普遍性同步进行了表观谱系统普遍性JAK2V617F 血清与 WT 血清的比较。基因集富集系统普遍性确实，与 WT 血清相对来说，JAK2V617F 血清之都可巨噬细胞核分化的每个阶段普遍性的精华 IL6-JAK-STAT3 通道均调升。 为了分析 JAK2V617F 对 ACVRL1 的抑制功能，系统普遍性了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 细胞核系。与 JAK2+/+ 细胞核相对来说，JAK2V617F/+ 细胞核之中 STAT3 的甲状腺激素准确度敬着升更佳。该分析系统普遍性了 ALK1 的抑制是否可以加强 JAK2V617F 血清之中慢普遍性诱发可借的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的工程学抑制剂，有所提更佳了慢普遍性诱发渗透到的 JAK2V617F 肝以及 JAK2V617F/+ HCT116 细胞核之中 Smad1/5/8 的甲状腺激素准确度。为了说明了 PH 之中 JAK2V617F 了了骨髓的临床相似普遍性，该分析基础普遍性地招募了 PH 病变，并通过等位基因特异普遍性定量系统普遍性 PCR 系统普遍性检查了 70 名 PH 病变之中 JAK2V617F 了了骨髓的患病率 。引人注目的是，我们发现 7.1% 的 PH 病变（n = 5）在外周巨噬细胞核之中确实 JAK2V617F 卵子核凋亡，敬着更佳于年龄和普遍性别归一化的印证受试者。这些数据确实，无论血细胞核计算或 PH 严重程度如何，JAK2V617F 的了了骨髓与该凋亡体带上者之中 PH 的发生和持续发展有关。 发表文章出有处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.